Yirmi dokuzuncu Osmanlı sultanı. İslâm halifelerinin doksan dördüncüsüdür. Babası birinci abdülhamid Han, annesi Âişe Sineperver Vâlide sultandır. İstanbul'da 8 Eylül 1779'da doğdu. Şehzâdeliğinde yüksek din ve fen bilgileri öğretilerek yetiştirildi. Amcası Sultan Selim Hanın ıslahat fikirlerine karşı çıkan bâzı devlet adamları yeniçerileri tahrik ettiler. Neticede Kabakçı Mustafa'nın sevk ve idâresinde ayaklanan yamaklar Selim Hanı tahttan indirerek Şehzâde Mustafa'yı sultan ilân ettiler. Devlet idâresini ele geçiren âsiler, Nizâm-ı cedid kuvvetlerini dağıttılar. İsyânın teşvikçisi Köse Mûsâ paşa, Sultan Selim taraftarlarını birer birer ortadan kaldırdı. İstanbul'daki isyân, Rus cephesinde prdunun disiplinini de bozdu. Orduda bulunan Selim Han tarafdarları Ruscuk âyânı Alemdâr Mustafa paşanın yanına sığındılar. Bu hâdiseler üzerine Mustafa Han, sadrazâm Hilmi paşayı azlederek yerine Çelebi Mustafa paşayı sadarete getirdi. Osmanlı ordusundaki bu karışıklıktan faydalanan Ruslar, Eflak ve Boğdan'da bâzı kaleleri ele geçirdiler. Ancak bu sırada Fransa imparatoru Napoleon karşısında zor durumda kalmaları barış istemelerine sebep oldu. Rusya'nın Eflâk, Boğdan ve diğer zaptettiği yerleri tahliye ederek çekilmesi şartıyla 20 Ağustos 1807'de mütâreke imzâlandı.

Dördüncü Mustafa Han, Rusya ile yapılan mütârekeden sonra İstanbul'da âsâyişi sağlayabilmek için harekete geçti. Bu sırada âsiler işi çığırından çıkararak halkın mallarını yağmalamaya, yeniçeriler de her işe karışmaya başlamışlardı.  Mustafa Han, öncelikle âsilerin bir kısmını çeşitli bahâne ve vazifelerle saraydan uzaklaştırdı.  Ancak, zorbaları tamâmen sindirebilmek için büyük bir güce ihtiyâcı vardı. Bunun için Alemdâr Mustafa paşanın İstanbul'a gelmesini istedi. Kendisine sâdık 16 bin kişilik kuvvetle harekete geçen Alemdâr, öncelikle Boğaz nâzırlığı yapmakta olan Kabakçı Mustafa'yı öldürttü. Kabakçı'nın öldürülmesi saray erkânı ve yeniçeriler arasında büyük telâşa sebep oldu. Daha sonra İstanbul'a giren Alemdâr, zorbaları ortadan kaldırmaya ve fesatçıları sürmeye başladış Bu sırada Alemâr'ın tarafdarları Sultan Selim Hanı tekrar tahta çıkarmaları için tahrike başladılar. Onun bu niyetini sezen sadrazam Çelebi mustafa paşa kendisinden İstanbul'u terk etmesini istedi. Alemdâr Mustafa paşa da bunun üzerine 28 Temmuz günü on beş bin kişiden fazla askeriyle Bâb-ı âliyi bastı. Sadrazamdan mührünü aldı. Ancak Üçüncü Selim'in yeniden tahta çıkması hâlinde kendilerini öldürteceğinden korkan âsiler ve bâzı devlet adamları padişahtan Üçüncü Selim ve şehzâde Mahmûd'un öldürülmeleri için ferman çıkarttırdılar. Nitekim zorla saraya giren Alemdâr, Selim Hanın hançer darbeleriyle şehit edilmiş cesediyle karşılaştı. Hizmetkârlarının yardımı ile hayâtını kurtaran Şehzâde Mahmûd'u padişah ilân etti. (28 Temmuz 1808) Mustafa Han ise Topkapı Sarayına yerleştirildi.

Dördüncü Mustafa Han, 14/15 Kasım gecesi meydana gelen Alemdâr Mustafa paşa Vak'ası sırasında yeniçerilerin saraya saldırmaları ve kendisini tekrar başa geçirmeye teşebbüs etmeleri üzerine İkinci Mahmûd Han tarafdarlarınca öldürüldü. (1808) Mustafa Han, zeki ve tedbirli olmasına rağmen Üçüncü Selim Hanın tahttan indirilmesi neticesinde tahta çıkarılmış olmasından dolayı isyancıların elinde kaldı. Yeniçerilerin tamâmının zorba bir güruh hâline gelmeleri sebebiyle eşkiyâyı bertaraf edecek bir kuvveti yanında bulunamadı. Bu sebeple onların isteklerine boyun eğmek zorunda kaldı. Daha sonra âsileri sindirmek üzere çağırdığı Alemdâr Mustafa paşanın Selim Hanı tekrar tahta geçirme teşebbüsü Mustafa Hanın aleyhte hareketine yol açtı. İkinci Mahmûd Hanın saltanatı döneminden ve ıslahatlarından memnun olmayan bâzı devlet adamları, yeniçerileri tahrik etmek sûretiyle kendilerine yakın gördükleri Dçrdüncü mustafa'yı tekrar tahta geçirmek üzere harekete geçtiler. Bu durum neticede Mustafa Hanın öldürülmesine yol açtı. Mustafa Hanın cenâzesi merâsimle kaldırılarak, Bahçe Kapısında babası Birinci Abdülhamid'in türbesine defnedildi. Saltanat müddeti bir sene iki ay olup, vefât ettiğinde otuz yaşında idi